GD2

Nature volume 603, pages 934-941 (2022)Citer cet article

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Le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) et d’autres gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) mutés par H3K27M sont des tumeurs pédiatriques universellement mortelles du système nerveux central1. Nous avons précédemment montré que le disialoganglioside GD2 est fortement exprimé sur les cellules de gliome mutées par H3K27M et avons démontré une efficacité préclinique prometteuse des cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) dirigé par GD2, fournissant ainsi la justification d'un premier essai clinique de phase I chez l'homme. (NCT04196413). Étant donné que l’inflammation du tronc cérébral induite par les cellules CAR T peut entraîner une hydrocéphalie obstructive, une augmentation de la pression intracrânienne et des déplacements tissulaires dangereux, des précautions de soins neurocritiques ont été incorporées. Nous présentons ici l'expérience clinique des quatre premiers patients atteints de DIPG muté par H3K27M ou de DMG de la moelle épinière traités avec des cellules T GD2-CAR au niveau de dose 1 (1 × 106 cellules T GD2-CAR par kg administrées par voie intraveineuse). Les patients ayant présenté un bénéfice clinique étaient éligibles pour des perfusions ultérieures de cellules GD2-CAR T administrées par voie intracérébroventriculaire3. La toxicité était largement liée à la localisation de la tumeur et était réversible grâce à des soins de soutien intensifs. Aucune toxicité ciblée et hors tumeur n’a été observée. Trois patients sur quatre ont présenté une amélioration clinique et radiographique. Les taux de cytokines pro-inflammatoires ont augmenté dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. Les analyses transcriptomiques de 65 598 cellules uniques provenant de produits de cellules CAR T et de liquide céphalorachidien élucident l’hétérogénéité de la réponse entre les participants et les voies d’administration. Ces premiers résultats soulignent la promesse de cette approche thérapeutique pour les patients atteints de DIPG ou de DMG médullaire muté par H3K27M.

Cet essai de phase I à dose croissante de cellules T autologues GD2-CAR (contenant un domaine de liaison GD2, un domaine co-stimulateur 4-1BB et un domaine de signalisation CD3Ζ) chez des enfants et des jeunes adultes atteints de DMG pontique et médullaire caractérisé par un K27M La mutation dans les gènes codant pour l'histone H3 (H3K27M) a été conçue dans le but principal d'évaluer la faisabilité de la fabrication, la sécurité et la tolérabilité, et d'identifier la dose maximale tolérée ou la dose de phase II recommandée (Fig. 1a, b). L'évaluation de l'activité clinique était un objectif secondaire et l'identification des biomarqueurs de réponse était un objectif exploratoire. Nous avons anticipé le développement de symptômes neurologiques liés à une inflammation médiée par les cellules CAR T dans les sites de maladies du système nerveux central (SNC)2, que nous avons appelés neurotoxicité associée à l'inflammation tumorale (TIAN). Pour atténuer les risques associés au TIAN, nous avons exclu les patients présentant des tumeurs thalamiques ou cérébelleuses volumineuses, avons exigé la mise en place d'un réservoir Ommaya chez les patients atteints de DIPG pour surveiller la pression intracrânienne (ICP) et avons institué un algorithme de gestion de la toxicité TIAN intégrant l'élimination du liquide céphalo-rachidien (LCR). ) via Ommaya, sérum physiologique hypertonique, agents anti-cytokines et corticoïdes.

a, schéma GD2–4-1BB–CD3Ζ CAR. TM, domaine transmembranaire. b, Aperçu de la conception de l'essai clinique. J0, jour 0 ; LD, chimiothérapie lymphodéplétive. c, Examen post mortem du participant 1 avec DIPG (DIPG-1). De gauche à droite : coloration à l’hémotoxyline et à l’éosine ; Immunohistochimie CD3 (marron) ; GD2-CAR ARNm poncta (rose ; contre-coloration à l'hématoxyline pour toutes les cellules en bleu) ; et immunohistochimie de l'antigène GD2 (bleu) (noyaux H3K27M+ en marron). d, qPCR pour l'ADN de GD2-CAR provenant d'échantillons d'autopsie de DIPG-1 montrent la présence de GD2-CAR dans le mésencéphale et le pont impliqués dans la tumeur, mais pas dans son cortex ou dans le tissu cérébral non impliqué provenant d'un individu non traité (témoin). Une tumeur du lobe temporal réséquée du patient 1 avec DMG spinal (DMG-1 spinal) après une perfusion iv révèle la présence d'ADN GD2-CAR. Les données représentent la moyenne ± sem, n = 3 répétitions techniques pour chaque échantillon. e, IRM (axial T2, montré au niveau du pont inférieur) du participant 2 avec DIPG (DIPG-2) avant et 4 semaines après la perfusion iv (rangée du haut). Une IRM avant et 2 semaines après la perfusion icv est également présentée (rangée du bas). Une réduction de la taille de la tumeur est observée après chaque perfusion (flèches rouges). f, Les photographies de DIPG-2 démontrent une amélioration significative de la force du visage gauche 2 semaines après la perfusion icv. Les photographies ont été obtenues et publiées avec le consentement éclairé. Les schémas ont été créés avec BioRender.com.